Zasazen do období bezprostředně po dlouho-očekávané zombiovské apokalypse, se co-op herní mód L4D odehrává ve čtyřech dlouhých „filmech“ v různých městských a venkovských lokalitách. Každý „film“ má jeden hlavní týmový cíl, skládá se z pěti rozlehlých map a může ho hrát 1 až 4 hráči.

Nová technologie, o níž se hovoří jako o „AI režii“, postupně generuje nový průběh hry při každém jejím spuštění. Podobně jako v hollywoodských filmech „režisér“ přivolává nová monstra, zvuky a akci a výsledkem je herní zážitek, ušitý přesně na míru týmu hráčů, na základě jejich výkonnosti.